Фармакологічне лікування гіперактивного сечового міхура (ВГА)

Гіперактивний сечовий міхур (ВГА) визначається наявністю позивів до сечовипускання, з нетриманням сечі або без нього, та аномально частим сечовипусканням. У статті зосереджено увагу на фармакологічному веденні захворювання. Обговорюються ефективність, профіль безпеки, рекомендовані дози, найпоширеніші побічні ефекти та критерії, на основі яких лікування індивідуалізується відповідно до особливостей випадку.

Синдром гіперактивного сечового міхура (ОАВ) складається з невідкладності сечовипускання з нестримним нетриманням сечі або без неї та частоти сечовипускання. У цій статті розглядається фармакологічне лікування гіперактивного сечового міхура. Він також обговорює ефективність, профіль безпеки, рекомендовані дози, найпоширеніші побічні ефекти та критерії вибору найкращого варіанту для кожного пацієнта.

Згідно з визначенням ICS (International Continence Society), діагноз гіперактивного сечового міхура встановлюється за наявності двох супутніх симптомів: частого сечовипускання та позивів до сечовипускання. З них важливим є сильне і раптове відчуття сечовипускання, яке можна важко контролювати протягом коротких періодів часу. Іноді нетримання сечі пов'язане, інколи ні. Також може бути присутня ніктурія. Крім того, пацієнти з ВГА можуть мати поганий стан здоров’я, обмежену активність, соціальну ізоляцію, депресію та погіршення якості життя. Цей стан частіше зустрічається у людей похилого віку, але може проявлятися в принципі в будь-якому віці.

Його субстрат представлений аномальними мимовільними скороченнями м’яза детрузора, при яких виявляються мускаринові рецептори (М2, М3). У пацієнтів з ВГА детрузор скорочується і, у фазі наповнення сечового міхура (фаза, в якій м’яз зазвичай перебуває в стані спокою), призводить до відчуття сечовипускання. Оскільки скорочення детрузора виникають внаслідок стимуляції зазначеними мускариновими рецепторами ацетилхоліном, антагоністи цих рецепторів вважаються основним класом активних препаратів при лікуванні ВГА.

Управління гіперактивним сечовим міхуром включає поведінковий аспект (модуляція звичок, пов’язаних із споживанням рідини, боротьба зі стресом тощо), фармакологічний та той, що базується на фізіотерапії (найкращим прикладом є вправи на промежину, рекомендовані для перевиховання сечі).

Антагоністи мускаринових рецепторів

Як вони вже згадували, вони діють, пригнічуючи стимуляцію детрузора ацетилхоліном, маючи недолік антихолінергічних (парасимпатолітичних) побічних ефектів, найвідомішим є сухість у роті, запор, седація, когнітивні та зорові розлади, тахікардія. Основними протипоказаннями є закритокутова глаукома, затримка сечі або шлунка. Перше покоління антимускаринових препаратів, рекомендованих для лікування ВГА, включає оксибутинін (пероральний або трансдермальний) та толтеродин. Серед нових засобів - троспій, соліфенацин та дарифенацин.

Оксибутинін та толтеродин

Оксибутинін - неселективний антимускариновий засіб, що випускається у формі трансдермальних таблеток або пластирів. Толтеродин - конкурентний антагоніст мускаринових рецепторів, що випускається у формі таблеток. Побічними реакціями, які можуть виникнути з будь-яким із двох антимускаринів, є сухість у роті та кон’юнктиві, запор, диспепсія, головний біль та когнітивні порушення, тахікардія та затримка сечі.

Клінічні дослідження

Обидві речовини ефективні при лікуванні гіперактивного сечового міхура, і є дослідження, які безпосередньо порівнюють ці дві речовини. Основними дослідженнями з цього приводу є:

• Дослідження OBJECT (Надмірно активний сечовий міхур: оцінка ефективного контролю та лікування), проспективне, рандомізоване, подвійне сліпе дослідження, включало 378 пацієнтів та проводилося протягом 12 тижнів. Це показало значне покращення симптомів ВГА для обох препаратів відносно початкового рівня;

• Подвійне сліпе, рандомізоване, рандомізоване дослідження OPERA (Надмірно активний сечовий міхур: ефективність препаратів з пролонгованим вивільненням) включало 790 жінок із ВГА, які отримували або оксибутинін, або толтеродин, при цьому оцінки за 12 тижнів вказували на подібне поліпшення симптомів. Крім того, у групі, яка отримувала оксибутинін, повідомлялося про більший відсоток жінок, які не повідомляли про епізоди нетримання сечі;

• Дослідження ACET (Антимускаринове дослідження клінічної ефективності) включало два відкриті дослідження з 1289 рандомізованими учасниками з діагнозом ВГА. Під час остаточної оцінки, більший відсоток пацієнтів у групі толтеродинів повідомив про поліпшення стану, а також було встановлено, що терапевтична відповідь була кращою у пацієнтів з помірними та важкими симптомами при включенні;

• В іншому дослідженні порівнювали ефективність та безпеку оксибутинінових пластирів із пероральним толтеродином та плацебо. Зрештою, було виявлено суттєві клінічні покращення для обох, частота сухості слизової оболонки порожнини рота була значно нижчою у групі, яка отримувала трансдермально (4,1%, порівняно з 7,3% у групі, яка отримувала толтеродин).

Троспій - це четвертинна амонієва сполука з антимускариновим ефектом, яка має низьку біодоступність при пероральному застосуванні, що призводить до нижчого проникнення в центральну нервову систему (ЦНС). Отже, побічні ефекти на ЦНС нижчі, ніж оксибутинін. Його вводять натщесерце, принаймні за годину до їжі. Найважливішими дослідженнями ефективності є подвійні сліпі, рандомізовані, плацебо-контрольовані (Zinner et al, 2004 та Rudy et al, 2006). У них встановлення ефекту спостерігалося приблизно через 7 днів лікування троспієм. Найчастішими побічними ефектами, про які повідомлялося, були сухість у роті (20% пацієнтів включно) та запор (10%). Іншими побічними ефектами були головний біль, диспепсія, метеоризм, втома.

Важливо зазначити, що троспій може взаємодіяти з іншими класами препаратів, що виводяться нирками шляхом активної канальцевої секреції (наприклад, дигоксин, морфін, ванкоміцин тощо), що може призвести до підвищення концентрації в сироватці крові.

соліфенацин

Соліфенацин є селективним конкурентним антагоністом мускаринових рецепторів М1 та М3. Лікування можна розпочати з 5 мг на добу, дозу можна титрувати максимум до 10 мг на день. Поширені побічні ефекти соліфенацину включають сухість у роті, запор, затуманення зору та диспепсію. Взаємодіє з препаратами, які сильно пригнічують цитохром P450 (CYP3A4), наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, ритонавіром, кларитроміцином тощо).

дарифенацин

Як і соліфенацин, це антагоніст мускарину, затверджений у грудні 2004 року для лікування надмірно активного сечового міхура. Він має вищу спорідненість до підтипу М3 мускаринового рецептора (специфічного для сечового міхура). Початкова доза становить 7,5 мг на добу, але можна досягти максимальної добової дози 15 мг. Як і у випадку з соліфенацином, коригування дози необхідне пацієнтам з помірною печінковою недостатністю або одночасному застосуванню потужних інгібіторів CYP3A4 або CYP2D6 (наприклад, пароксетину). Найпоширенішими побічними ефектами, про які повідомляють при застосуванні дарифенацину, є сухість у роті, запор, диспепсія, інфекції сечовивідних шляхів та біль у животі.

Автор: доктор Мадаліна Геанта, лікар-дерматовенеролог

Бібліографія:

1. Appell R. A., Sand P., Dmochowski R., et al., Проспективне рандомізоване контрольоване дослідження пролонгованого вивільнення оксибутиніну хлориду та толтеродин тартрату при лікуванні гіперактивного сечового міхура: результати дослідження OBJECT, Mayo Clin Proc. 2001, 76: 358-63;

2. Diokno AC, Appell RA, Sand PK, et al., Перспективне, рандомізоване, подвійне сліпе дослідження ефективності та переносимості препаратів з подовженим вивільненням оксибутиніну та толтеродину для гіперактивного сечового міхура: результати дослідження OPERA, Mayo Clin Proc. 2003, 78: 687-95;

3. Sussman D., Garely A., Лікування надмірно активного сечового міхура один раз на день толтеродином або оксибутиніном із пролонгованим вивільненням: антимускаринове дослідження клінічної ефективності (ACET), Curr Med Res Opin. 2002, 18: 177-84;

4. Dmochowski R. R., Sand P. K., Zinner N. R., et al., Порівняльна ефективність та безпека трансдермального оксибутиніну та перорального толтеродину порівняно з плацебо у пацієнтів, які раніше отримували лікування з позивним та змішаним нетриманням сечі, Urology, 2003, 62: 237-42;

5. Лам С., Хілас О., Фармакологічне лікування надмірно активного сечового міхура, Clin Interv Aging. 2007, 2 (3) вересня: 337-345.